难治性RA（Refractory RA ）是一个宽泛、动态变化的定义，取决于对于治疗目标（target）的确定、药物的不断发展。目前尚无统一、确切的定义。bDMARDs出现之前，难治性RA是指对多种cDMARDs治疗失败的患者；TNFi出现之后，难治性RA是指多种TNFi治疗失败的患者；其他bDMARDs逐渐出现后，难治性RA是指多种不同机制bDMARDs治疗失败的队列。总体来讲，难治性RA是指对多种机制的药物抵抗/难治的一组患者。文献中曾经出现过的难治性RA的定义包括：①确诊类风湿关节炎的患者经2种及以上DMARDs正规治疗6个月，仍不能达到缓解或低疾病活动度，或反复发作，或出现关节病情进行性破坏。②最佳剂量MTX治疗无效，至少对一种抗细胞因子 (TNF和/或IL-6）和细胞靶向 (B细胞耗竭和/或T细胞共刺激阻断) bDMARDs 失效。③使用≥3个DMARDs，包括≥1个生物制剂，累计病程≥18个月，至少未达到低疾病活动度的治疗目标。

紧接着，郝老师介绍了难治性RA的分类，根据有无抗药物抗体（Anti-Drug Antibodies，ADA）和持续炎症情况，可以将其分为3类：先天难治性(持续性炎症，无抗药抗体(ADA))、药代动力学难治性(持续性炎症，存在ADA)、假阳性难治性(无持续性炎症，无ADA)。先天难治性可能的机制是关键的致病因子与药物的靶向不匹配。药代动力学难治则药物靶向正确，但是抗药抗体与药物本身结合，形成复合物，导致药物活性受抑制，或者药物清除加快。识别ADA和非炎症性病理是区分难治性反应的必要条件。

TNFi是针对特定致病性靶分子的拮抗物，靶向阻断风湿病的发生和发展进程，在风湿病治疗进展中有里程碑的意义。一项纳入14651例患者的荟萃分析中， TNFi（依那西普、赛妥珠单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、英夫利昔单抗）总ADA发生率为12.7%，其中英夫利昔单抗抗药物抗体发生率25.3%，阿达木单抗抗药物抗体发生率14.1%，肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（如依那西普，强克）抗药物抗体发生率最低，为1.2%。